図1

1973年、ストレプトマイセス・アベルメクチニウス（S. avermitilis）を含む運命的なサンプルが採取された場所で、土を採取する大村智さん。(写真提供：Andy Crump）

イベルメクチンの発見、出現、開発、製造、流通について、さまざまな段階に深く関わった人々によって、優れた、雄弁な、包括的なレビューが数多く発表されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14ここでそれらを再現するのは愚行であろう。その代わりに、イベルメクチンが世界中の人々の健康にもたらす現状、有益なグローバルヘルスへの影響、そして刺激的な将来の可能性に注目することにします。

今日、イベルメクチンは比較的知られていない薬剤ですが、人間の健康と福祉に有益な影響を与えるイベルメクチンに匹敵する薬剤は、たとえあったとしても、ほとんどありません。イベルメクチンは広域抗寄生虫薬であり、主に獣医学およびヒトの医療における寄生虫の駆除に使用されている。この前例のない化合物は、主にフィラリア症の治療のための経口薬としてヒトで使用されていますが、他の寄生虫関連の感染症や疾患、さらにいくつかの寄生虫による表皮寄生性皮膚疾患、虫害にも効果を発揮します。表向きはオンコセルカ症、リンパ系フィラリア症（象皮病）、強皮症、疥癬の治療薬として、またごく最近ではアタマジラミの治療薬として数カ国でヒトへの使用が認可されています。しかし、付録1に示すように、医療従事者が無許可で他のさまざまな病気の治療に利用することが増えている。

過去：比類のない成功例

おそらく他のどの薬よりも、イベルメクチンは世界の貧しい人々のための薬である。今世紀の大半、約2億5千万人の人々が、世界で最も悲惨で、醜く、衰弱させ、汚名を着せる2つの病気、オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症と戦うために、毎年この薬を服用してきたのです。寄付を受ける人々の多くは、発展途上国の人里離れた農村に住み、資源が不足しているため、初歩的な医療行為さえも受けられないのが実情です。しかも、前例のない医薬品寄贈プログラムによって、すべての治療法が無料で提供されている。

エバーメクチンが発見された当時、エバーメクチンは全く新しい種類の化合物であり、「エンデクトサイド」と呼ばれていた。エバーメクチンに関する最初の論文は1979年に発表され、放線菌Streptomyces avermitilis（後にS. avermectiniusと再分類）の発酵によって生成される16員大環状ラクトンの複合混合物として説明された（図2）。イベルメクチンは、22,23-ジヒドロアベルメクチン-B1aを80％、22,23-ジヒドロアベルメクチン-B1bを20％と化学的に修飾した2種類のアベルメクチンの半合成で、より安全で強力な駆虫薬である（図3）。

図2

図3

 複数の化合物の複合体であるエバーメクチンの分子構造から、化学修飾を経て、2つのジヒドロ誘導体の組み合わせであるイベルメクチンを生成した。

イベルメクチンは驚異的な存在でした。イベルメクチンは幅広い活性スペクトルを持ち、線虫、昆虫、貝類など多種多様な寄生虫に対して低用量で強力に作用し、非常に効果的でした。また、一般的な腸内寄生虫（サナダムシを除く）に対して極めて有効であり、経口、局所、親からの投与が可能で、一般的に使用されている他の抗寄生虫剤との交差耐性の兆候は見られませんでした。1981年に発売された本剤は、家畜やペットのフィラリア症などの感染症対策として、世界中で急速に普及しました。

1987年にヒト用医薬品として登録されたイベルメクチンは、直ちにメクチザン錠として寄贈され、熱帯地方で何百万人もの貧しい家庭を苦しめていたフィラリア虫Onchocerca volvulusの感染による皮膚障害と失明の病気、オンコセルカ症の制御のみに使用されることになった。大規模な制圧活動が開始される以前は、約2,000〜4,000万人が感染し、さらに約2億人が感染のリスクにさらされていました18, 19, 20 ヒトへの感染は、流行地で毎年または半年ごとにイベルメクチンの大量投与によって対処され、現在ではわずか 2,100 万〜 2,200 万人（ほぼアフリカのみ）がボルボリウムに感染していると言われています21。

膨大な量の薬剤寄贈作戦が始まって以来、15億回の治療が承認されている。最新の数字によると、世界中で推定1億8660万人がまだ治療を必要としており、主にアフリカで年間1億1270万人以上が治療を受けています22。2014/2015年に実際の治療が減少したのは、大きな成果を上げた革新的なアフリカ・オンコセルカ症対策プログラムの閉鎖が計画され、その後、より包括的な後継プロジェクト「アフリカにおける顧みられない熱帯病撲滅のための拡大特別プロジェクト」が設立・稼働するまでの遅れに加えて、2016年までに一部の治療の延期があったことが理由です。

アフリカ・オンコセルカ症対策プログラムは、1995年に、世界的な疾病負担の80％を占めるアフリカ諸国の公衆衛生問題として、オンコセルカ症の制圧のためにイベルメクチンによる地域主導型治療を確立することを目的として創設されました。長い間、イベルメクチンが唯一の薬剤として使用されてきましたが、その結果、現在では疾病管理から世界的な疾病撲滅へと目標が切り替わっています。最新のモデルでは、2025年の目標を達成するためには、薬剤耐性がないと仮定した場合、さらに11億5000万回の治療が必要になるとしています24。

1990年代半ば、イベルメクチンがリンパ系フィラリア症の優れた治療薬であることがわかり、寄贈プログラムがオンコセルカ症と共存する地域のこの病気にも適用されるようになりました（図4）。2015年には、リンパ系フィラリア症に対して1億2,070万回のイベルメクチン治療が承認され、1998年に医薬品寄贈プログラムが2番目の疾患にも適用されるようになって以来、累計12億回の治療が認可されました26。

図4

(a) オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症により失明、皮膚損傷、醜状を呈するアフリカ人男性。(b) イベルメクチンとアルベンダゾールの混合薬の投与を記録する地域指示配布者。この2つの病気が共存する地域で治療と患者の保護に使用されており、両病気は10年以内に公衆衛生問題として排除される予定である。(写真提供：Andy Crump）。

2016年には、9億錠を超えるイベルメクチンが寄贈され、3億2,500万回以上の治療が行われる予定です22。

イベルメクチンの大量投与は、非標的感染症への影響により、地域社会全体の健康および社会経済的な二次的利益ももたらします。13 1995年から2010年にかけて、これらの非標的疾患への影響により回避された障害調整生命年数が、アフリカのオンコセルカ症対策プログラムのオンコセルカ症介入により救われた1,910万年にさらに50万年追加したと推定されています27。

驚くべきことに、40 年間におよぶ世界的な成功に加え、官民両部門における広範な集中的科学研究にもかかわらず、科学者はイベルメクチンの作用についてまだ正確にわかっていません。さらに、イベルメクチン耐性寄生虫が治療した動物や28、養殖場のサケに寄生するカイアシなどの外部寄生虫に速やかに出現したのに対し、奇妙なことに、ほとんどユニークなことに、30年以上イベルメクチンを単独投与しているヒト集団にさえ、薬剤耐性寄生虫が確認されていないようなのだ。

現在：パズル

アベルメクチンは、グルタミン酸ゲート型クロライドチャネルを破壊することで神経伝達を増強し、γ-アミノ酪酸（GABA）受容体にもわずかながら影響を与える。神経細胞や筋肉細胞の神経伝達を撹乱し、神経膜の過分極を引き起こし、体性筋、特に咽頭ポンプの麻痺を誘発し、寄生虫を死滅させるのである。GABA関連チャネルは線虫や昆虫に多く存在するが、哺乳類ではGABA受容体とニューロンは中枢神経系に限定される。したがって、イベルメクチンは血液脳関門を通過することができないため、脊椎動物に対する安全性が非常に高い。フィラリア成虫（マクロフィラリア）は、一度ペアになってしまえば、実質的な移動や咽頭ポンプを必要としない。そのため、イベルメクチン治療により、皮膚に生息する未熟な虫（ミクロフィラリア）は迅速かつほぼ完全に（98％）減少するが30、雌のマクロフィラリアには限られた殺菌効果しかない31。

イベルメクチンの人体内寄生虫に対する作用機序は、まだ解明されていない。イベルメクチンのヒト体内における寄生虫に対する作用機序は、未だ解明されていない。イベルメクチン投与後の最大血漿中濃度とミクロフィラリアの麻痺を誘発するのに必要な濃度には大きな隔たりがあり、イベルメクチンがヒト体内における寄生虫に対する作用機序を明らかにすることが求められている。ミクロフィラリアのクリアランスは免疫調節プロセスによって支配されているというエビデンスに基づく仮説に対するサポートが蓄積されつつある。

イベルメクチン投与により、ミクロフィラリアは末梢皮膚リンパ管から速やかに消失し、その効果は長時間持続する。イベルメクチンは脂溶性が高いため、全身に広く分布する。経口投与では、投与後約4時間で血漿中濃度の平均ピークを示し、6-12時間で第二のピークを示すが、これはおそらく薬剤の腸肝循環によるもので、イベルメクチンの血漿中半減期は約12時間である32、33、34 皮膚ミクロフィラリア量は投与後2日で78％、2週間で約98％減少し、約12カ月間極めて低いレベルに維持される。ミクロフィラリアが最も少なくなるのはイベルメクチン投与後かなり時間が経ってからなので、血漿中薬物濃度が最も高いときに必ずしも死滅しているとは限らない。

イベルメクチンの主な標的はグルタミン酸ゲートクロライドチャンネルですが、GABA-、ヒスタミン、pH感受性クロライドチャンネルなど他の無脊椎動物神経伝達物質受容体にも活性があります。38, 39 また、イベルメクチンの曝露により、低濃度でも雌虫の繁殖メカニズムに関わる遺伝子発現に変化が見られます。

近年、グルタミン酸ゲート型クロライドチャネルの活性がフィラリアの排泄分泌胞周囲の筋組織にのみ発現していることが示され、排泄分泌胞から発生する化学物質がこの活性によって制御されていることが示唆されている40。イベルメクチン投与後のミクロフィラリアの急速なクリアランスは、薬剤の直接的な影響ではなく、宿主の自然免疫防御機構を回避する寄生虫の能力の抑制によってもたらされると考えられるようになってきている41、42、43、44、45、46、47、48、49 免疫調節剤は薬剤よりも副作用が少なく、標的微生物に耐性を作り出す機会が少ないため、ヒトで薬剤耐性がないことの説明に役立っています。

将来：新たな可能性／新たな標的疾患

イベルメクチンはすでにさまざまな感染症や病気の治療に使われているが、その多くは主に世界の貧困層を苦しめている。しかし、イベルメクチンの使用に関する新たな可能性、すなわち、まったく新しい種類の病気をコントロールするための再利用が、科学界やグローバルヘルス研究界に関心と興奮を呼んでいます。

イベルメクチンは、主にオンコセルカ症やストロンギロイドーシス、アルベンダゾールとの併用でリンパ系フィラリア症の治療に使用され、また、他のさまざまな疾患の治療に「適応外使用」されることが多くなっています。経口投与が一般的であるが、イベルメクチン投与は直腸投与、皮下投与、局所投与でも成功している（図5）。イベルメクチンは現在、哺乳類の寄生虫感染症の治療に30年以上使用されており、安全性プロファイルは極めて良好で、寄生虫感染症の経口治療として投与した場合の有害事象の発生率は低いという多くの研究報告があります。50 いくつかの問題反応が記録されていますが、一般に軽度で通常薬剤を中止する必要はありません。

図5

イベルメクチンは、家畜用の注射液（a）、オンコセルカ症治療用のヒト用錠剤（b）、疥癬および強皮症用の市販錠剤（c）など、さまざまな方法で製剤化されています。(写真提供：Andy Crump). この図のフルカラー版は、The Journal of Antibiotics誌のオンライン版に掲載されています。

Ivermectin: enigmatic multifaceted ‘wonder’ drug continues to surprise and exceed expectations - The Journal of AntibioticsOver the past decade, the global scientific community have begun to recognize the unmatched value of an extraordinary drug, ivermectin, that originates from a single microbe uneart…www.nature.com

その2

卵巣がん新治療カギ遺伝子を発見　ノーベル賞の抗寄生虫薬「イベルメクチン」に抗腫瘍効果　阪大

2017/9/25 16:00

 

マウスにできたヒトの上皮性卵巣がん腫瘍の体積は、イベルメクチンを投与すると縮小し、標準治療薬のパクリタキセルと併用すると、さらに縮小した（大阪大学提供） 

 

卵巣の表面の細胞にできる上皮性卵巣がんの新たな治療の標的になる遺伝子を大阪大学大学院医学系研究科の小玉美智子助教（産科学婦人科学）、小玉尚宏助教（消化器内科学）、木村正教授（産科学婦人科学）、とテキサス大学のナンシー・ジェンキンス教授らの研究グループが発見した。細胞の核内にタンパク質を運び込む「核輸送因子」というタンパク質の遺伝子（ＫＰＮＢ１）で、その働きを抑制すると、がん細胞の細胞死などを起こすという抗腫瘍効果があることを明らかにした。さらに、この遺伝子の抑制には、ノーベル医学・生理学賞を受賞した大村智・北里大学特別栄誉教授が発見した「エバーメクチン」から開発された抗寄生虫薬「イベルメクチン」が有効で、腫瘍の縮小などの効果を高める可能性があることをつきとめた。この成果は「米国科学アカデミー紀要」に掲載された。

　上皮性卵巣がんは、卵巣がんの９割を占め、見つかったときにはすでに進行しているケースが多いことから、手術でがん病巣を切除したり、薬剤による化学療法を行ったりしても、後に再発などする予後不良になるケースがある。このため、がんの分裂・増殖に関わる遺伝子や、遺伝子の変異を調べ、これを標的に新たな治療薬開発に結びつける研究が世界中で行われている。

 

こうしたことから、研究グループは、マウスにヒトの上皮性卵巣がん細胞を投与し、体内にできたヒトのがん細胞内で働く数千－数万の遺伝子それぞれについて、腫瘍の形成に関わるかどうかを調べた。遺伝子の働きを抑制したり、破壊したりする実験で、腫瘍ができなくなれば、その遺伝子の働きを止めることが創薬の標的になるわけだ。その結果、多数の候補遺伝子がみつかったが、その中で、特に強い腫瘍形成の阻害作用を示したのが遺伝子ＫＰＮＢ１の働きを抑制したときで、がん細胞では起こらないはずの細胞死や細胞分裂の停止が誘導されていた。また、このがんの患者のデータを解析すると、ＫＰＮＢ１の発現が高い症例では、治療後の経過が悪化しており、新たな治療の標的になる遺伝子である可能性が示された。 

 

さらに、研究グループは「イベルメクチン」がＫＰＮＢ１の働きを抑制して、抗腫瘍効果があることを発見。現在の上皮性卵巣がんの標準治療薬の一つで、がん細胞の細胞分裂を抑える「パクリタキセル」と併用すれば、効果が増強されることを突き止めた（図参照）。臨床に使うには、詳細なメカニズムの解明や副作用の有無など研究の余地があるが、小玉美智子助教は「抗寄生虫薬として広く知られるイベルメクチンに、抗がんという新たな薬理作用がみつかり、新規の治療戦略に加わる可能性がでてきました。今回、見つかった治療標的遺伝子とともに、創薬化が加速され、患者の予後の改善に貢献することを期待しています」と話している。

【坂口至徳の科学の現場を歩く】卵巣がん新治療カギ遺伝子を発見　ノーベル賞の抗寄生虫薬「イベルメクチン」に抗腫瘍効果　阪大（1/2ページ）　卵巣の表面の細胞にできる上皮性卵巣がんの新たな治療の標的になる遺伝子を大阪大学大学院医学系研究科の小玉美智子助教（産科学婦人科学）、小玉尚宏助教（消化器内科…www.sankei.com